學(xué)習(xí)藥品新政的感想淺談
2015年，對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)來說是艱難的一年，也是不平凡的一年。在“史上最嚴(yán)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查令”下達(dá)之后，相關(guān)制藥企業(yè)的集體慌亂狀態(tài)也是有目共睹的。對(duì)于臨床試驗(yàn)自查，業(yè)界普遍給予積極認(rèn)可，認(rèn)為這充分體現(xiàn)了國(guó)家局在提高藥品質(zhì)量方面的決心。一系列有關(guān)藥品注冊(cè)審評(píng)審批政策相繼出臺(tái)，主要集中在藥品注冊(cè)分類、藥品等效試驗(yàn)（BE）備案、一致性評(píng)價(jià)、上市許可人制度以及罕見病藥品審批等方面。新政策的實(shí)施將對(duì)企業(yè)研發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（以下簡(jiǎn)稱為“國(guó)務(wù)院44號(hào)令”）中將新藥由現(xiàn)行的“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品”，將仿制藥由現(xiàn)行的“仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，意味著傳統(tǒng)分類中的3類藥物進(jìn)入仿制藥范疇，這將對(duì)該類藥物的注冊(cè)上市和市場(chǎng)開拓產(chǎn)生巨大影響。
我國(guó)制藥行業(yè)與發(fā)達(dá)國(guó)家存在巨大差距，目前我國(guó)一直以仿制藥的研發(fā)及生產(chǎn)為主，創(chuàng)新藥的開發(fā)和生產(chǎn)是我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)較大的短板。因此，注重3.1類藥物的開發(fā)（已在國(guó)外上市銷售且未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品）也是必然的，它為我國(guó)藥品的開發(fā)、生產(chǎn)開啟了一扇大門。但我國(guó)現(xiàn)有的3.1類藥與原研藥品并沒有真正進(jìn)行BE對(duì)比試驗(yàn)，導(dǎo)致質(zhì)量一致性問題的出現(xiàn)，這也是不可避免的事實(shí)。此次新政策將化學(xué)藥分為創(chuàng)新藥、改良型新藥以及仿制藥，就是一個(gè)很大的進(jìn)步。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)顯示，2015年1月～7月，審評(píng)中心每月新增化學(xué)藥申報(bào)生產(chǎn)的受理號(hào)數(shù)量均維持在165～250個(gè)，主要以仿制藥申報(bào)為主。而8月份新增化學(xué)藥申報(bào)生產(chǎn)受理號(hào)數(shù)量出現(xiàn)明顯下滑，僅為144個(gè)，與7月份相比下降32%。從而證明，醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)新政對(duì)仿制藥的規(guī)范作用已經(jīng)逐步顯現(xiàn)。
國(guó)務(wù)院44號(hào)令中仿制藥的名稱已由“仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，這意味著今后新藥研發(fā)除了關(guān)注體外溶出試驗(yàn)結(jié)果以外，還要將BE研究作為一致性評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前我國(guó)仿制藥整體水平不高，準(zhǔn)入門檻不高，企業(yè)快速發(fā)展的同時(shí)，產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)又比較薄弱，藥品低水平重復(fù)現(xiàn)象比較嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)藥品研發(fā)只有引入“藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)“的理念，對(duì)原研藥進(jìn)行充分的解析，找到影響體內(nèi)外一致性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性并加以控制，才能做到和原研藥一致。
提高我國(guó)仿制藥的質(zhì)量，應(yīng)做到與原研藥生產(chǎn)體系的一致、藥學(xué)的一致、臨床藥效的一致。首先，仿制藥與原研藥的生產(chǎn)體系和工藝、監(jiān)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)一致，盡量縮小輔料帶來的差異；二是目前國(guó)內(nèi)普遍忽視仿制藥與原研藥藥物溶出度的一致性，應(yīng)加大對(duì)產(chǎn)品報(bào)告真實(shí)性的追查力度；三是生物利用度的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提高。美國(guó)藥監(jiān)局規(guī)定仿制藥只能模仿原研藥，而我國(guó)則允許模仿其他已上市的國(guó)產(chǎn)仿制藥，且相差不超過30%即可認(rèn)為合格，導(dǎo)致生物利用度越仿越低，藥品效果越仿越差，國(guó)內(nèi)藥企陷入了標(biāo)準(zhǔn)低——研發(fā)投入少——只能仿制國(guó)外藥”的惡性循環(huán)。
藥品的一致性應(yīng)該是治療的一致性，包括藥學(xué)一致性和生物等效。藥學(xué)的一致性是藥品一致性的基礎(chǔ)，仿制藥想要做到藥學(xué)一致性，就必須對(duì)參比制劑做深入的解析。藥品一致性是仿制藥研發(fā)的目標(biāo)，無(wú)論是用4條溶出曲線，還是用BE試驗(yàn)，它們之間的關(guān)系不是誰(shuí)取代誰(shuí)，而是相輔相成的。中國(guó)藥典》2015版再次把生物等效的范圍從原來的75%～133%縮小至80%～125%，這加大了仿制藥的仿制難度。
國(guó)務(wù)院44號(hào)令明確提出，防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥，列入國(guó)家科技重大專項(xiàng)和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的藥品，轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和兒童用藥等藥物啟動(dòng)特殊審批程序。這對(duì)創(chuàng)新藥行業(yè)無(wú)疑是一個(gè)很好的消息。國(guó)家在創(chuàng)新藥品審評(píng)審批方面做出的重大改革，將極大地改善我國(guó)制藥創(chuàng)新環(huán)境，對(duì)創(chuàng)新的支持力度很大，有利于促進(jìn)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的積極性，對(duì)國(guó)內(nèi)新藥的質(zhì)量水平提升和上市速度預(yù)計(jì)都會(huì)有較大的意義。
新政將GMP管理制定引入藥品研發(fā)階段。設(shè)立研發(fā)QA，研發(fā)質(zhì)量管理納入到公司GMP管理體系，同時(shí)建立研發(fā)質(zhì)量管理體系文件，全面強(qiáng)化了研發(fā)人員的素質(zhì)要求。對(duì)于藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的原始數(shù)據(jù)的記錄，新政策要求其要有及時(shí)性、完整性、真實(shí)性及可追溯性。建立研發(fā)機(jī)構(gòu)的內(nèi)審制度，落實(shí)糾正措施，持續(xù)改善運(yùn)行水平。
國(guó)家一系列新政實(shí)施，一定會(huì)令行業(yè)重新洗牌。自查和一系列鼓勵(lì)創(chuàng)新政策的出臺(tái)，對(duì)行業(yè)短期來講，很多企業(yè)會(huì)受損，但同時(shí)一些優(yōu)質(zhì)醫(yī)藥企業(yè)會(huì)受益于這個(gè)過程。