沈楊 游建華 孫慧平 李軍民 沈志祥
上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液科
摘要
目的：評估伏立康唑經驗性治療系統(tǒng)惡性腫瘤合并侵襲性真菌感染的安全性和療效。患者與方法：入選本研究的患者為2006.9至2007.3的血液科入院患者，年齡超過18歲?；颊叩幕A疾病為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)熱合并中性粒細胞缺乏（中性粒細胞絕對計數(shù)，ANC<500x109/L）；廣譜抗生素治療5天以上無效；具有真菌感染的危險因素；臟器功能無失代償。伏立康唑的使用方法為第一天300mg，加入生理鹽水250ml，靜脈點滴，持續(xù)1小時，每日2次；隨后每天200mg，加入生理鹽水250ml，靜脈點滴，持續(xù)1小時，每日2次，每日2次。結果：最常見的不良反應為肝功能異常、消化道反應和視覺異常。20例患者（66.6%）在粒缺期間體溫恢復正常，另10例患者中，5例（16.7%）在粒缺恢復后體溫恢復正常。2例患者死亡，沒有發(fā)生爆發(fā)性真菌感染。結論：伏立康唑是血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并真菌感染經驗性治療安全和有效的藥物。
關鍵詞
伏立康唑 經驗性治療 血液系統(tǒng)惡性腫瘤 安全性 療效
血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并侵襲性真菌感染的發(fā)生率逐年提高，成為治療的一個非常重要的并發(fā)癥。臨床上，真菌的診斷可分為疑診、臨床診斷和確診[1]，但由于真菌的檢出率較低，臨床確診侵襲性真菌感染較少[2, 3]，多數(shù)情況下以對疑診患者進行經驗性治療為主。另一方面，血液疾病合并侵襲性真菌感染往往預后較差，尤其在粒缺患者中，早期診斷和早期經驗性治療對于改善患者的預后尤為重要[3, 4, 5]。
伏立康唑(voriconzaole)是一種新的唑類抗真菌藥物，對曲菌屬，念珠菌均有較好的抗菌譜。伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450 介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成[6]。本研究的目的就是評估伏立康唑經驗性治療系統(tǒng)惡性腫瘤合并侵襲性真菌感染的安全性和療效。
患者與方法
試驗設計
本試驗的設計為單組、開放性臨床研究。
試驗目的
本試驗的主要目的是評估伏立康唑經驗性治療血液疾病合并侵襲性真菌感染的安全性。次要目的是評估該藥經驗性治療的療效，包括下列研究終點：粒缺期間熱退、患者生存、爆發(fā)性真菌感染的發(fā)生。
入選患者
入選本研究的患者為2006.9至2007.3的血液科入院患者，年齡超過18歲?；颊叩幕A疾病為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)熱合并中性粒細胞缺乏（中性粒細胞絕對計數(shù)，ANC<500x109/L）。這些患者必須符合下列條件：①廣譜抗生素治療5天以上無效；②不同時接受其他抗真菌藥物的治療；③不同時接受可能影響細胞色素P450的藥物；④女性不處于妊娠期和哺乳期；⑤無失代償?shù)男呐K、肝腎功能異常：射血分數(shù)（EF）正常、轉氨酶、膽紅素、肌酐、尿素氮不超過正常上限（ULN）2倍；⑥患者預期壽命>3個月；⑦患者必須ECOG1-2。同時，患者必須至少具備下列真菌感染高危因素中的一條：①粒缺繼續(xù)持續(xù)時間估計超過1周；②接受氟達拉濱或削減淋巴細胞的單抗（如利妥昔單抗）治療；③同時接受長期皮質激素藥物治療。
排除標準包括：①明確為細菌感染的患者（如菌血癥）；②對伏立康唑過敏；③具有眼部癥狀。
治療方法
伏立康唑的使用方法為第一天300mg，加入生理鹽水250ml，靜脈點滴，持續(xù)1小時，每日2次；隨后每天200mg，加入生理鹽水250ml，靜脈點滴，持續(xù)1小時，每日2次，每日2次。
治療的持續(xù)時間為體溫好轉粒缺恢復后繼續(xù)使用3天；若患者粒缺期間體溫未好轉，最大使用2周；若患者在治療期間明確感染為真菌感染，則根據臨床醫(yī)師決定可延長用藥時間，最大使用時間為1個月。
停藥指征如下：. ①臨床情況惡化或入選1周后沒有明顯改善；②真菌感染完全清除；③治療療程達4周；④應用伏立康唑期間出現(xiàn)爆發(fā)性真菌感染；⑤嚴重不良事件。
安全性監(jiān)測
用藥期間需對患者的病史、臨床癥狀和體征每日進行，必須監(jiān)測用藥前，用藥結束，用藥后1小時和2小時體溫，記錄用藥期間最高體溫和非輸注期間（用藥結束，用藥后1小時和2小時）最高體溫。實驗室檢查包括：外周血細胞計數(shù)，每日1次；肝腎功能、電解質、血糖，每周2次，出凝血指標（PT INR），每周2次。其他包括：胸片，每周1次；基線有心電圖異常需每周1次復查。微生物學檢查（血、痰、咽拭或其他部位），每周1次。其他檢查根據研究者的決定進行。
結果
患者人口學資料
2006.9-2007.3共入選30例患者，其中男性18例，女性12例，年齡24-62歲，中位43歲?；A疾病的構成表見表1。
表1. 患者人口學資料
| 例數(shù)（%） | |
|
性別
男性
女性
基礎疾病
AML
ALL
NHL
|
18（60）
12（40）
18（50）
9（30）
3（10）
|
注：AML：急性髓細胞白血?。籄LL，急性淋巴細胞白血病；NHL，非霍奇金淋巴瘤
安全性
伏立康唑治療期間的所有不良事件及嚴重程度見下表所示：
表3. 伏立康唑治療期間患者出現(xiàn)的不良事件及嚴重程度
| 不良事件 | 患者例數(shù)（%） |
|
肝功能異常
I級
III級
消化道癥狀
I級
III級
輸注相關反應（寒戰(zhàn)、發(fā)熱）
I級
低鉀血癥
I級
視覺異常
I級
III級
皮疹
I級
|
3（10.0）
2（6.7）
1（3.3）
4（11.1）
3（10.0）
1（3.3）
1（3.3）
1（3.3）
2（6.7）
2（6.7）
3（10.0）
2（6.7）
1（3.3）
1（3.3）
1（3.3）
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WHO分類3級及以上的不良事件包括：1例患者出現(xiàn)III級轉氨酶升高，1例患者出現(xiàn)III級消化道反應，1例患者出現(xiàn)視覺障礙。
在發(fā)生肝功能異常的患者中，1例（III級）既往有乙肝病史，考慮其肝功能異常與HBV化療后重激活有關。視覺異常均為視力降低，共3例患者，其中1例證實發(fā)生眼底出血，該患者同時有血小板減少，其臨床相關性有待進一步明確。輸注相關反應發(fā)生率較低，僅1例患者（3.3%）。
療效
粒缺期間熱退
20例患者（66.6%）在粒缺期間體溫恢復正常，另10例患者中，5例（16.7%）在粒缺恢復后體溫恢復正常。
另5例體溫未恢復正常者，1例患者在治療1周后，血培養(yǎng)提示為大腸桿菌敗血癥。另4例患者均為基礎疾病未好轉（3例AML，1例ALL）。
患者生存
入選患者在經驗性治療2周后，2例患者發(fā)生死亡，1例患者出現(xiàn)肺部“空洞樣改變”，考慮為真菌感染的晚期表現(xiàn)，另1例患者死于基礎疾病進展。
爆發(fā)性真菌感染
所有接受伏立康唑經驗性治療的患者均未發(fā)生爆發(fā)性真菌感染。
高度疑似患者療效
本試驗中，臨床高度疑似患者的定義如下：①出現(xiàn)典型影像學改變，如“光暈征”或“新月征”；②真菌的血清學試驗陽性；③真菌定殖：口咽部等反復培養(yǎng)同一菌落生長，百分數(shù)超過70%。[3, 5]
5例患者出現(xiàn)典型胸部CT異常改變，4例患者表現(xiàn)“光暈征”，其中3例患者均獲得改善，1例患者出現(xiàn)空洞，該患者治療無效，5天后死亡。
血清學陽性（β1，3-葡聚糖）有3例患者，該3例患者均獲得好轉，好轉后復查血清學試驗轉陰。
真菌定殖患者2例，均獲得臨床好轉。
討論
血液系統(tǒng)疾病合并侵襲性真菌感染（IFI）是非常嚴重的并發(fā)癥之一，具有較高的死亡率。深部真菌感染診斷的金標準是病原學確診，包括常規(guī)直接鏡檢、培養(yǎng)和組織病理學檢查，但這些方法陽性率低，難以滿足臨床需要[3, 5]。目前臨床上將IFI診斷分為疑診、臨床診斷和確診，在不同診斷階段給與的治療也相應稱為經驗性治療（empirical therapy）、搶先治療（pre-emptive therapy）和病原學治療[1]。由于早期診斷和早期治療對于改善IFI的預后具有非常重要的意義，同時明確診斷也較為困難，因此早期的經驗性治療顯得尤為重要[2, 3]。
IFI的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IFI中，念珠菌的發(fā)生率逐漸減低，而曲菌則明顯增加，甚至在進行干細胞移植的患者中，曲菌感染的發(fā)生率已經超過念珠菌[7, 8]。而目前臨床上應用最為廣泛的氟康唑，除了對白色念珠菌，對非白念、曲菌屬均耐藥。伏立康唑是一種新的唑類抗真菌藥物，其作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450 介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。它對于念珠菌和曲菌感染均有較好的療效，尤其對于曲菌，目前部分臨床試驗的結果顯示，其療效已經優(yōu)于兩性霉素B，同時其毒副作用較輕[7, 8]。因此伏立康唑治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IFI是具有一定優(yōu)勢的。
本研究的結果發(fā)現(xiàn)伏立康唑治療血液系統(tǒng)疑似IFI的安全性較好，WHO III級以上的不良反應為肝功能異常、視覺障礙和消化道反應，而且均是可逆的。在療效方面，一個理想的經驗性抗真菌藥物應包括以下特點[6, 9]：①成功清除基線IFI；②預防爆發(fā)性IFI；③沒有因缺乏療效和毒性退出治療；④粒缺期間體溫恢復正常。本研究的結果顯示，伏立康唑在所有的研究終點均有較好的療效：20例患者（66.6%）在粒缺期間體溫恢復正常，5例（16.7%）在粒缺恢復后體溫恢復正常；在經驗性治療2周后，2例患者發(fā)生死亡，其中1例為基礎疾病進展；經驗性治療的患者均未發(fā)生爆發(fā)性真菌感染。在5例出現(xiàn)典型胸部CT異常改變的患者，3/4例早期表現(xiàn)（“光暈征”）患者獲得改善，1例晚期表現(xiàn)（“空洞”）治療無效，這提示早期的經驗性治療對于改善預后非常重要。同時本研究的結果發(fā)現(xiàn)，治療無效的患者中，4例基礎疾病未獲好轉，這提示基礎疾病的好轉對于改善預后至關重要。
結論
伏立康唑是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IFI安全而有效的藥物，值得進一步隨機化對照研究進行探索。
參考文獻
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